目前對于結節性紅斑的病因尚不明確,可能是由于多種因素激發機體自身免疫系統而發生的一種皮膚免疫反應。某些致病的細菌,比如鏈球菌和結核桿菌等也可以導致本病的發生。一般認為本病多與感染,藥物,全身性或內臟性疾病有關,但是仍然有大約50%左右的患者沒有明確的誘因。目前考慮最值得重視的原因有兩方面,即感染和自身免疫反應。
感染是本病最常見的病因之一,某些患者抗鏈o值高于正常或者發病前曾經有上呼吸道感染的病史,提示有鏈球菌感染可能。該病也可能是有真菌和結核菌感染所導致,自身免疫性的疾病,比如系統性紅斑狼瘡,白塞病,潰瘍性結腸炎,白血病及其他惡性腫瘤等也可以伴有結節性紅斑樣病變,特別是白塞病。