一般情況下沒有癥狀的華氏巨球蛋白血癥是不需要治療的。華氏巨球蛋白血癥的治療指征包括:
有B癥狀;癥狀性高黏滯血癥;周圍神經病變;器官腫大;淀粉樣變;冷凝集素病;冷球蛋白血癥;疾病相關的血細胞減少,例如:血紅蛋白≤100g/L,血小板<100×10的9次方/L;髓外病變特別是中樞神經系統病變;巨大淋巴結或者是有證據表明疾病轉化的時候。
單純的血清lgM水平升高不是本病的治療指征,如果血細胞減少,考慮是自身免疫性因素導致的,應該首選糖皮質激素治療。如果糖皮質激素治療無效,則根據華氏巨球蛋白血癥的方案治療。其他還可以應用血漿置換,應用全身化療藥物,例如利妥昔單抗、沙利度胺、氟達拉濱等藥物。