盡管五羥色胺再攝取抑制劑的應用,能夠使40-60%的強迫癥患者癥狀得到改善,但是仍然有30-40%的患者很難治療,目前對難治性強迫障礙,并沒有統一的定義,對它的描述主要從藥物的反應效果來進行的。通常認可的一個說法就是,經過兩種足夠劑量的五羥色胺再攝取抑制劑足療程治療后無效的強迫障礙。
也有難治性強迫癥的定義,就是至少經過三種足劑量五羥色胺再攝取抑制劑,而其中有一種的就是氯米帕明治療聯合至少兩種第二代抗精神病藥物作為增效劑。同時基于行為治療三個月以后仍然無效的,足夠療程指的是服藥至少三個月,無效指的是經過治療以后,Yale-Brown強迫癥量表評分下降率小于25%。