絕大多數較嚴重的激素抵抗綜合征與膜受體、核受體以及介導的受體信號通路的遺傳缺陷是有關系的,表現為激素水平升高,但是激素的作用卻下降。在完全性雄激素抵抗過程當中,雖然患者黃體生成素和睪酮水平升高,但是由于雄激素受體的突變會導致基因型為男性的患者具有女性表型的特點。
除了這一類罕見的基因異常之外,更常見的是獲得性的功能性的激素抵抗,包括二型糖尿病的胰島素抵抗等。
功能性抵抗的發病機制涉及信號通路中受體下調和受體后脫敏;功能性抵抗通常可以被逆轉。如上所述,許多內分泌腫瘤因為產生和分泌過多的激素而導致臨床亢進的癥狀,但是有些內分泌腫瘤并不是增加激素的合成和分泌,但是也可以導致相關的臨床癥狀。