心臟性猝死者絕大多數患有器質性心臟病,主要包括冠心病、肥厚型和擴張型心肌病、心臟瓣膜病、心肌炎、非粥樣硬化性冠狀動脈異常、浸潤性病變、傳導異常,如QT間期延長綜合征、心臟阻滯和嚴重室性心律失常等。
另外,洋地黃和奎尼丁等藥物中毒亦可引起。大多數心臟性猝死則是室性快速心律失常所致。一些暫時的功能性因素,如心電不穩定、血小板聚集、冠狀動脈痙攣、心肌缺血及缺血后再灌注等使原有穩定的心臟結構異常發生不穩定情況。
某些因素如自主神經系統不穩定、電解質失調、過度勞累、情緒壓抑及用致室性心律失常的藥物等,都可觸發心臟性猝死。