目前認為陰莖癌主要就是包皮垢或者炎癥長期刺激導致,陰莖癌絕大多數都發生在有包皮過長和包莖的患者。文獻研究表明,在猶太民族新生男嬰兒出生后,一般早期行包皮環切手術基本沒有陰莖癌的發生,在伊斯蘭教男性教徒幼年期行包皮環切手術,陰莖癌也非常少見,從另一方面證明陰莖癌就是包皮過長,包莖有關。
另外一些有惡性傾向的疾病,比如陰莖皮角,陰莖黏膜白斑,巨大尖銳濕疣,也有可能惡變成為陰莖癌,人體乳頭狀瘤病毒感染以及吸煙可能也是陰莖癌發病的重要原因;其他的因素包括外傷、紫外線線照射、包皮龜頭、干燥性炎癥也會導致。