大多數十二指腸潰瘍患者經過內科治療后都能好轉或治愈，但尚有一部分病人仍需要做外科手術。
第一，目前治療潰瘍病最常用的手術方式是胃全切除術，即切除三分之二到四分之三的遠端胃，相當于去除了1/2的壁細胞，并且除了胃竇，遠期效果良好，復發率僅2%。但有近期和遠期并發癥，有些并發癥還相當嚴重，因此壁細胞迷走神經切斷術將會逐步取代傳統的胃全切除術。
第二，壁細胞迷走神經切斷術，僅切斷支配壁細胞的迷走神經纖維保留胃竇部位的迷走神經供應。手術后胃排空不受影響，因此不必加做胃引流術。
第三，迷走神經干切斷或選擇性迷走神經切斷術。前者在賁門上方的食管段旁側切斷左右迷走神經干，后者則僅切斷支配胃的迷走神經分支，此兩類手術術后都可能產生胃潴留，因此有必要加做胃引流手術。
第四，迷走神經干切斷加胃竇切除術，即切走切斷迷走神經干加遠端半胃進行切除。
十二指腸潰瘍手術要嚴格注意手術指征。
第一，十二指腸潰瘍合并嚴重并發癥者，如大出血，穿孔，頑固性疼痛，可以手術。
第二，內科治療無效，如果經過嚴格的半年以上的內科治療，仍然不緩解，嚴重影響生活和工作的建議手術。
第三，經過x線證實，十二指腸潰瘍龕影比較大，球部有嚴重畸形或潰瘍已經穿透至鄰近器官者建議手術。
第四，過去有穿孔、大出血或幽門梗阻病史者，雖然經過治療癥狀仍然嚴重的建議手術。
