難治性抑郁癥的病因,目前還不是很清楚,可能和心理社會因素、遺傳因素、神經內分泌和中樞神經遞質功能異常有關系。就遺傳因素來說,心境障礙和遺傳因素有關,但是遺傳方式不肯定。家系研究、雙生子研究和寄養子研究,為遺傳和家族因素,在心境障礙發生中所起的作用提供了一些充分的證據。
如果家庭當中有抑郁癥患者,那么家庭成員患這個病的危險性就高,當然遺傳并不是具有惟一決定性的患病因素,而根據研究的一些結論發現,病人親屬患病率比這一般人群好10~30倍,血緣關系近,患病率就高,單卵雙生比雙卵雙生的患病率高。那么,有情感障礙家族史的患者抑郁癥傾向早年發作和慢性化,而早年發作和慢性化容易會導致難治性抑郁癥。
如果說家族抑郁病人是難治性的,那么也可能會預示著本人抑郁癥也是難治性的。多基因遺傳作為新型障礙的一個普遍的遺傳方式是成立的,所以說也有一些的遺傳方式的一些不確定性。