不宜使用口服降糖藥的情況很多，有些是絕對不能用，有些只是相對不能用或者說用時要相當小心，這些的情況包括：
1、一型糖尿病病人不宜單用口服降糖藥，特別是不能用磺脲類和格列奈類降糖藥，當然雙胍類降糖藥、葡萄糖苷酶抑制劑，格列酮類藥物與胰島素合用還是很有效。
2、糖尿病孕婦應一律停用口服降糖藥，以免目前血糖控制不佳，同時引起胎兒發育有異常。因為口服降糖藥能通過乳汁排泄，喂奶的女性也不要服用口服降糖藥。盡管美國已經突破禁忌，中國的糖尿病指南還沒有說口服降糖藥能用于妊娠婦女，不要自作主張。
3、肝、腎功能不全者不用或慎用口服降糖藥，口服降糖藥全部都需要肝臟代謝，大多數都要經腎臟排出，肝、腎功能不好的病人服用口服降糖藥可能發生藥物積累中毒或發生低血糖，還可能進一步損害肝、腎功能。
4、糖尿病急性并發癥：如感染、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲性狀態糖尿病昏迷等病人使用口服降糖藥效果很差，有些還可能加重酮癥酸中毒或引起乳酸性酸中毒，最好不用。
5、比較嚴重的糖尿病慢性并發癥：特別是發展到Ⅲ期或Ⅲ期以上的腎臟及眼底病變者應但用口服降糖藥效果不佳，應該積極用胰島素治療。
6、其它急癥：如肌梗塞、手術、創傷等情況發生時，也應短期使用用胰島素治療。
